2018年10月31日，马里兰大学Alex MacKerell教授应高加力教授邀请到访我重点实验室，在D栋阶梯教室做了题为“Can CADD Drive GPCR Drug Design? Rapid Estimation of Relative Binding Affinities Based on Pre-computed Ensembles”的报告。

    首先，Alex MacKerell教授介绍了计算机辅助药物设计的基本知识。快速、准确地估计配体相对的亲和性为计算方法指导药物设计和开发提供了潜力，因此，Alex MacKerell教授课题组开发了两种基于预计算系综的方法：配体竞争饱和位点识别法（SILCS）和单步自由能微扰法（SSFEP）。SILCS方法基于使用振荡μ_ex宏观正则蒙特卡罗/分子动力学(GCMC/MD)模拟蛋白质的计算官能团亲和力绘图(FragMaps)，该模拟考虑了蛋白质去溶剂化、官能团去溶剂化、蛋白质的柔性以及蛋白质间相互作用的贡献。在SSFEP方法中，对先导物-蛋白质的复合物进行MD模拟，从中获得配体-蛋白质构象的系综。在溶液中对配体进行了类似的计算。然后，可以在单步微扰的情况下使用自由能微扰公式来评估与先导合物小的化学修饰相关的自由能差异。

    其次，Alex MacKerell教授介绍了以上两种方法在GPCR药物设计中的应用。SILCS方法可应用于一系列大分子，包括那些具有很深的或者不可接近的结合口袋的大分子，如GPCR和核受体蛋白。从GCMC/MD模拟得到的网格自由能(GFE)图谱可以定性和定量地用于指导配体设计。SSFEP方法均也可用于GPCR先导化合物的鉴定与优化。Alex MacKerell教授对两种方法在GPCR药物设计中的应用进行了详细讲解。

    讲座结束后，同学们踊跃提问。Alex MacKerell教授认真详细地对同学们的问题进行了讲解，赢得了阵阵掌声。（文字/陆正昌）

嘉宾简介：

Alexander MacKerell教授

马里兰大学，药学院，药学系Grollman-Glick教授

马里兰大学，药学院，计算机辅助药物设计中心主任