周建荣课题组:过渡金属催化的新型1,4-基元加成反应,镍催化的立体选择性还原芳基化反应

作者:    时间:2023-09-26 21:43:20    点击率:


北京大学深圳研究生院周建荣研究员课题组以常用的芳基卤化物作为芳基化试剂,在镍催化条件下分别实现了烯酮和N-氮杂芳基醛亚胺的不对称共轭还原(杂)芳基化反应,为手性β-芳基酮和手性苄胺类相关药物分子的快速获得提供了新路径(见下图)。利用所建立的方法,高效合成了具有药物分子tolterodine的关键中间体。研究成果去年发表在美国化学学会期刊Journal of the American Chemical Society

 

 

 

过渡金属催化的不对称共轭芳基化反应是合成天然产物和手性药物片段的重要手段之一。新的镍催化反应有如下几个优点:直接使用便宜易得的卤化物,避免了使用有机金属试剂如格式试剂和有机硼试剂,反应条件中性,与敏感极性基团和弱酸基团匹配如醛、酮、醇等(见下图)。

 

 

 

 

通过对芳基镍络合物的分离、表征和反应活性研究,结合DFT理论计算,作者们提出在催化循环过程中,一价芳基镍物种是加成反应的活性物种。更重要的是,其对烯酮的反应通过一种新的基元反应,1,4-加成而实现(见下图)。实验部分由张骆强博士(现在南洋理工大学池永贵教授课题组从事博士后研究)和研究生赵梦鑫合作完成,DFT计算由吴云东院士课题组蒲茂平博士完成。

文章链接Luoqiang Zhang, Mengxin Zhao, Maoping Pu, Zhaoming Ma, Jingsong Zhou, Caiyou Chen, Yun-Dong Wu, Yonggui Robin Chi, Jianrong Steve Zhou. Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Conjugate Arylation and Heteroarylation via an Elementary Mechanism of 1,4-Addition, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20249-20257. DOI: 10.1021/jacs.2c05678

 

 

 

其后,周建荣课题组基于1,4-基元加成反应,设计了一类新的底物N-氮杂芳基取代的亚胺,对其实现了镍摧毁催化的不对称还原芳基化反应(见下图)。作者利用所建立的新的合成方法,实现了药物分子levocetirizine(R)-bifonazole和候选药AZD5672的手性片段的高效构建。相关研究成果今年发表在美国化学学会期刊Journal of the American Chemical Society实验由张骆强博士和王秀华合作完成,DFT计算由吴云东院士课题组蒲茂平博士完成。

文章链接Luoqiang Zhang, Xiuhua Wang, Maoping Pu, Caiyou Chen, Peng Yang, Yun-Dong Wu, Yonggui Robin Chi, Jianrong Steve Zhou. Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Arylation and Heteroarylation of Aldimines via an Elementary 1,4-Addition, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8498–8509. DOI: 10.1021/jacs.3c00548.

 

 

感谢如下机构的基金支持:国家自然科学基金会 (NSFC 22271007NSFC 21933004)、北京大学深圳研究生院、省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室、深圳湾实验室,上海市手性药物分子工程重点实验室,新加坡国家研究基金会。

 

 

2019年课题组合影(王秀华左、张骆强右二)

 

周建荣研究员在新加坡国立大学Teck-Peng Loh罗德平教授课题组完成本科和硕士学位(1994-2000年),其后在麻省理工学院师从Gregory C. Fu教授攻读博士学位(2005年毕业)。2005-2008年在John F. Hartwig教授课题组从事博士后研究(耶鲁大学和伊利诺伊大学香槟分校)。2008年任新加坡南洋理工大学助理教授(由新加坡国家研究基金会支持)。2019年全职加入北京大学深圳研究生院。研究兴趣包括过渡金属催化的基元成键反应,例如立体选择性Heck反应、不对称碳-碳偶联反应以及镍催化的转移氢化反应。已发表研究论文80多篇,引用5600次。作为通讯作者,已在化学期刊Journal of the American Chemical SocietyAngewandte Chemie发表35篇研究论文。

 

周建荣研究员课题组网址:  http://web.pkusz.edu.cn/stevezhou/