北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心李子刚/尹丰课题组在基于溶酶体途径的蛋白质降解剂领域取得突破

作者:    时间:2024-05-07 14:21:33    点击率:

近日,北京大学深圳研究生院(以下简称“北大深研院”)|深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心(以下简称“坪山中心”)李子刚/尹丰课题组开发了一种自组装的基于溶酶体途径的蛋白质降解剂。该成果已发表在《Acs chemical biology》上,标题为“A novel lysosome targeting chimera for targeted protein degradation via split-and-mix strategy”。


 

图1 分而后合的基于溶酶体途径的蛋白质降解剂技术平台示意图


靶向蛋白降解是近年来十分热门的研究领域,其中的代表性技术平台是蛋白水解靶向嵌合体技术(Proteolysis targeting chimeras, PROTAC),然而,PROTAC对目标蛋白的降解依赖于E3酶,并且其对于高分子量的蛋白质聚集体的降解活性较低,这在一定程度上限制了PROTAC的应用。为此,在本研究中李子刚/尹丰课题组将此前开发的split-and-mix PROTAC体系进一步地拓展至基于溶酶体途径的蛋白质降解剂的开发上。

分子伴侣介导的自噬是一种具有选择性的自噬途径,携带有KFERQ样序列的底物蛋白可与热休克蛋白70(heat shock cognate protein 70,HSP70)组成分子伴侣-底物复合物,该复合物可以与溶酶体膜上的受体LAMP-2a (lysosome-associated membrane protein 2a)结合,之后底物蛋白进入溶酶体被降解。基于这一现象,在本研究中,作者将KFERQ基序或可靶向特定目标蛋白的配体分别与Phg-Phg-Arg-Arg四肽核心基序通过化学键进行连接,并诱导其组装成Split-and-Mix Chaperone Mediated Autophagy Based Degrader (SM-CMAD),并分别以ERα、AR、MEK1/2、BCR-ABL等癌症靶标做为靶点对SM-CMAD的生物活性进行了验证。

总的来说,通过本研究,本课题组成功将split-and-mix体系拓展至基于溶酶体的蛋白质降解剂的开发上,该技术平台可自主调节配体比例,无需经历复杂的linker筛选,并且具有一定的普适性。该工作也为后续基于溶酶体的蛋白质降解剂以及其他双功能或多功能分子的研发提供了一个有趣的思路。

该工作得到了北大深研院卢菲副教授,李子刚教授以及坪山中心尹丰研究员的指导,本文第一作者是北大深研院在读研究生汪金鹏。同时,为本文做出贡献的还有深圳湾实验室的阳芬芳以及北大深研院的王玥琛、罗钦宏、侯占峰、邢韵等人。以上工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会等基金的大力支持。

文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00092