近日，北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心李子刚/尹丰课题组，在期刊《JACS Au》上发表了题为“Versatile Split-and-Mix Liposome PROTAC Platform for Efficient Degradation of Target Protein in Vivo”的研究论文，并评为封面论文。该研究验证了脂质体PROTAC体系具有多靶点降解功能以及体内抑制肿瘤增殖的功效。

靶向蛋白降解技术作为一项新兴的药物研发方向，近年来备受关注。它通过引导泛素-蛋白酶体系统特异性降解目标蛋白，克服了传统药物难以克服的耐药性问题，为多种疾病的治疗提供了新的思路。然而，传统的PROTAC技术存在膜穿透性差、药物筛选耗时长等局限性，限制了其在临床上的应用。

为了克服这些挑战，北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心李子刚/尹丰团队开发了一种新型分而后合的（Split-and-Mix）纳米自调节平台^1,2，将招募靶标蛋白的配体和招募E3连接酶的配体分别修饰在纳米颗粒表面，通过空间邻近效应，高效降解靶标蛋白，并先后在多肽体系和脂质体体系中取得突破性进展。

为了深入评估分而后合脂质体平台对多靶点的普适性以及体内肿瘤抑制增殖效果，作者首先制备了针对MEK1/2和ALK的降解剂，并验证了其降解活性、降解机制以及平台可编程能力。此外，作者以MEK作为模型靶点，成功构建了黑色素瘤，该分而后合的脂质体PROTAC平台展现出显著的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率达到60-70%，且对小鼠体重无明显影响，安全性良好。

分而后合的纳米自调节平台具有广阔的应用前景，不仅可用于癌症治疗，还可用于基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等领域。该平台为靶向蛋白降解技术的研究和应用提供了新的思路和方法，有望推动相关药物的研发和临床应用。

北京大学深圳研究生院的宋春丽博士研究生，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心的焦资君和北京大学深圳研究生院的侯占峰博士研究生为该论文的共同第一作者，为本文做出贡献的作者还有：北京大学深圳研究生院的邢韵博士研究生和王玥琛博士研究生，坪山生物医药研发转化中心的沙鑫蕊、陈佳新和刘俗生。以上工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新委员会以及深圳市医学重点学科建设（临床药学）等基金的支持。

1. Song C., et.al. Selective Protein of Interest Degradation through the Split-and-Mix Liposome Proteolysis Targeting Chimera Approach. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 40, 21860–21870.

2. Yang F., et. al. Targeted Biomolecule Regulation Platform: A Split-and-Mix PROTAC Approach. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 14, 7879–7887.

全文链接（点击“阅读原文”可直接跳转）：

Doi: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.4c00278