普通醛酮的Norrish-Yang反应自上世纪50年代末被美籍华裔化学家杨念祖教授首次报导以来，经过近70年的发展，成为了有机合成中实现C-C键构建的重要光化学反应之一。那么，对于光化学反应活性复杂且特殊的羰基类化合物1,4-对苯醌，有无可能发生类似的环化反应呢？近日，北京大学杨震/张仲超团队开发了取代苯醌的Norrish–Yang光环化反应，成功从同一化合物实现了多个结构复杂的Avarane型活性天然产物的全合成。
林厚文团队在2014到2019年间，从中国南海海域的Dysidea属海绵中分离出一类具有良好生物活性的Avarane型混源萜（1–6, Nat. Prod. Rep. 2023, 40, 718）。鉴于该类混源萜独特的结构特征、显著的生物活性以及在自然界中的稀缺性，多个团队在其全合成方面取得了进展（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14915-14920; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13807-13813; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19521-19531.）。
图1. Avarane型天然产物结构
杨震教授研究团队近年来致力于研究Norrish–Yang光环化反应在复杂天然产物合成中的应用（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18287; Org. Lett. 2024, 26, 8217-8221）。Norrish–Yang反应作为一个经典光化学反应，展现了光化学反应在促进空间拥挤C-C键形成方面的独特能力，能够高效地在复杂有机分子中精妙地构建环状结构。该团队注意到混源萜1-6分离自同一属的海绵，这些混源萜来源于同一个生源合成前体neoavarone（9）。结合Norrish-Yang反应的研究基础，作者推测对9进行辐照可能会导致从非γ位点的直接进行攫氢（图2）。由此产生的双自由基10和11可能会发生双自由基偶联，分别形成产物12和13中的C10–C21和C8–C21键。
然而对于苯醌这种特殊的羰基化合物，通过Norrish–Yang反应构建C-C键的应用较为罕见。主要原因在于苯醌在光照下往往发生光还原反应、光聚合反应以及光重排反应等。该策略面临的挑战源于醌的复杂多样的光化学反应性和目标结构的高度拥挤连续季碳结构特点，而半醌自由基的离域化作用可能会使得实际反应更加复杂。为了研究反应可行性，作者设计并合成了金刚烷取代的对苯醌衍生物14作为模型底物进行苯醌的Norrish–Yang光环化反应探究，没有γ位的氢原子是该模型底物反应的关键。通过条件筛选，作者发现在乙腈作为溶剂，422 nm的LED灯照射下，获得了C1–C2ʹ键形成产物15（产率为23%）和C3–C2ʹ键形成产物16（产率为28%），这为合成多种结构拥挤的avarane型混源萜提供了可行性。
图2. 设想反应路径及模型底物的Norrish-Yang光环化反应探索
基于此，作者经过多步反应合成neoavarone（9），随后作者对9的Norrish–Yang光环化反应进行了系统的研究。化合物9在422 nm LED灯的照射下，且LaCl3作为添加剂的条件下，能够得到五种天然产物的核心骨架，即产物1、13、4、25和26（图3）。推测其过程为：化合物9的激发态苯醌攫取C8或C10处的δ-H或C1处的ε-H，形成双自由基10、11和23。在10形成后，可以通过双自由基偶联、芳香化以及分子内醚化反应（经过化合物12）形成天然产物dysiherbol A（1）；对酚产物13的形成是通过11中的C8和C21之间的双自由基偶联；Dysideanone E（4）的形成则是通过23中的C1和C17之间的双自由基偶联。双自由基23还可以通过C1–C21偶联，随后产物暴露下空气中导致苯醌25的形成。化合物26显示是通过双自由基24的C1–C16偶联形成的，作者设想中间体24是从中间体23通过自旋中心转移（SCS）过程而来。而化合物13和25可以经过后续简单的官能团转化得到天然产物dysifragilone A（2）和dysideanone B（3）。
图3. 醌的Norrish-Yang光环化反在Avarane型天然产物全合成中的应用
杨震/张仲超团队开发了取代苯醌的Norrish–Yang光环化反应，成功从同一化合物实现了多个结构复杂的Avarane型天然产物的全合成，该反应具有良好立体选择性以及区域多样性，这是传统方法难以实现的。C−C键的区域多样性形成得益于HAT过程的区域多样性以及半醌自由基新颖的成键方式。双自由基偶联模式可以有效克服分子的固有位阻以构建季碳或连续季碳。此外Lewis酸的添加显著促进了该反应，并提高了C–C成键的化学选择性。这项研究首次将苯醌的Norrish–Yang光环化应用于通过C-C键形成实现复杂天然产物的全合成中。
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，北京大学深圳研究生院的刘炳延博士研究生和张子春博士为该论文的共同第一作者，为本文做出贡献的作者还有：北京大学深圳研究生院宋治霖博士研究生和袁泓毅博士研究生，北京大学化学与分子工程学院的李元鹤博士。以上工作得到了国家自然科学基金等基金的支持。
论文信息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202415249
Formation of Multiple Naturally Occurring Meroterpenoid Scaffolds by Norrish–Yang Reaction of a p-Benzoquinone
Bing-Yan Liu#, Zi-Chun Zhang#, Zhi-Lin Song, Hong-Yi Yuan, Yuan-He Li, Zhong-Chao Zhang*, Zhen Yang*.
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, DOI: 10.1002/anie.202415249
